表觀遺傳大革命: 現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病 | 誠品線上

The Epigenetics Revolution: How Modern Biology is Rewriting Our Understanding of Genetics, Disease and Inheritance

內容簡介

內容簡介 基因只是腳本！全世界第一本專談「表觀遺傳學」的科普書遺傳學的最尖端研究，台灣首度問世徐明達教授(前陽明大學副校長，生化學家)專業審定，並增補至2016年底最新科學成果◎全世界第一本表觀遺傳學科普書，也是台灣第一本，進入這個神奇領域的絕佳指引！◎前陽明大學副校長徐明達博士專業審定、新增二○一六年最新科學發展人類DNA解碼後，我們以為得到人類所有型態的藍圖，基因注定了未來的模樣，然而，現在科學家發現，根本不是如此，裡面還有很多的開關……一樣的基因，為什麼會有不同的表現？複製動物成功之後，科學家發現，被複製而出的動物都比牠們的母體還要體弱多病，其中有多數是母體沒有顯現的遺傳性疾病；遺傳病學家也發現，同卵雙胞胎雙方的遺傳性疾病發病率並不相等。不論是複製人或者雙胞胎的例子，兩者雙方都擁有著「完全相同」的DNA，但，為什麼DNA相同卻會產生不同的個性、甚至不同的遺傳性疾病呢？不都應該完全一樣嗎？基因只是一個腳本問題的答案就回到「表觀遺傳學」之上。從山中伸彌成功回溯出幹細胞奪得諾貝爾獎開始，人們才意識到，同樣的基因其實會因為外在環境而展現出不同的形態，比起每一次都照本宣科、複製相同結果，細胞更傾向依腳本做出不同的詮釋。甚至這些因外在環境開關所開啟的型態是可能遺傳下去的，例如奧黛麗‧赫本的苗條身形，其實可能源自於她的雙親經歷過的荷蘭飢餓之冬，導致基因被不同的方式詮釋，而一輩子都無法肥胖起來。十多年的遺傳學深厚累積，唾手可得的科學故事，清晰明瞭的圖說講解作者生花妙筆，使用不同的案例、科學研究上的各式故事以及清楚的圖說，引領讀者一睹表觀遺傳學近年令人振奮的發展現況。她透過荷蘭飢餓冬天事件、小鼠實驗、蜜蜂雌雄遺傳、果蠅突變，分析了與人類相關的肥胖、衰老、癌症等諸多問題，探索了這一門學科對人類的深遠影響，並提示在即將到來的未來，表觀遺傳將為我們創造何等驚人美妙的發展。原書於2013年問世，不僅為全世界第一本深入探討表觀遺傳學的科普書，正體中文版更特別邀請陽明大學生化學家徐明達教授全文專業審定，並且增補了至2016年為止的最新科學成果，讓您一起走在基因研究最神奇的前端領域。看完本書，我們更可以理解到，基因其實只是一個腳本，更重要的，是培育我們的環境。

各界推薦

各界推薦 ◎聯合推薦「任何對我們是誰、我們可以是誰、我們又如何發揮作用感興趣的人都應該閱讀這本書。」－－英國衛報「卡雷的寫作結合了一個簡潔的風格，卻又有一個學問的透徹……這是一個大膽的嘗試，將表觀遺傳學成功的傳達給大眾。」－－《Nature》「一個介紹科學家們在過去十年，表觀遺傳學領域上的重大啟發。」－－華爾街日報「一定要讀！每一個聰明的人都喜歡知道現代科學是怎麼一回事。」－－紐約日報「卡雷提供了一個極好且準確描述現代生物學快速進展的領域。」－－泰晤士報「一場栩栩如生、新知滿滿，傳達表觀遺傳機制及其與老化、癌症關係的知識之旅。」－－《BBC焦點》「一本發人深省、讚嘆不已的好書。表觀遺傳學宛如生物學界的『弦理論』……本書令我受益良多，對DNA、遺傳與發育徹底改觀，思考方式大轉彎。」－－英國水石書店。

作者介紹

作者介紹 ■作者簡介奈莎‧卡雷（Nessa Carey）愛丁堡大學病毒學博士，曾任倫敦帝國學院分子生物學資深講師。卡雷後投身於生技與製藥產業十年有餘，目前定居於英國貝德福德郡，本書是她的第一本作品，也被眾多歐美書評評介為「認識表觀遺傳學最棒的一本書」。■譯者簡介黎湛平兼職譯者。動物醫學相關科系畢業。譯文請賜教：[email protected]

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產品目錄 致謝 引言第一章：醜蛤蟆與俏紳士第二章：重回起點第三章：我們所知的生命—過去第四章：我們所知的生命—現在第五章：應該一模一樣的同卵雙胞胎為什麼還是不一樣？第六章：父親的原罪第七章：世代遊戲第八章：兩性戰爭第九章：X世代第十章：訊息與傳令兵第十一章：對抗內在敵人第十二章：境由心生第十三章：走下坡第十四章：天佑女王第十五章：綠色革命第十六章：何去何從註記 字彙表

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內文 : 第二章 重回起點





任何一個聰明的傻子都能把事情弄得更大、更複雜……若想朝反方向前進，則需要一點點天分和很大的勇氣。


─亞伯特．愛因斯坦








讓我們從約翰．戈登的年代向後推移四十年、停在桃莉羊出現的十年前。由於媒體廣泛報導複製動物相關議題，使我們以為複製已成家常便飯、簡單容易；然而現實情況是，利用細胞核轉植複製動物仍需耗費大量的時間與勞力，代價通常十分高昂。其中問題大多出在「將體細胞核轉植注入卵子」這個程序，當時這部分仍仰賴人為操作；此外還有：哺乳動物與當年約翰．戈登操作的兩爬類不同，無法一次產下大量的卵，牠們的卵必須小心從體內取出、不像蟾蜍能一次射出一大缸卵。哺乳動物卵子的培養條件不可思議地微妙嚴苛，唯有在備受呵護的環境下方能持續存活、健康長大。研究人員必須以人工操作移除卵核、並將另一成熟細胞的細胞核注入卵細胞（還不能破壞任何構造），然後非常非常謹慎地繼續培養這些細胞，直至它們能被移植到另一母體的子宮內為止。這是一項高度緊張又刻苦費心的工作，而且一次還只能處理一顆卵子。


許多年來，科學家一直有個夢想，想像有一天能在理想環境下進行複製：先從想複製的成年哺乳動物身上輕鬆取得細胞（從皮膚刮取一點樣本細胞應該是個輕鬆愉快的選擇），接著在實驗室處理這些細胞，加入特定基因、蛋白質或化學物質。這道程序會改變細胞核的行為，使其不再像原本的皮膚細胞核，而像個剛受精完成的受精卵細胞核；爾後當成熟細胞核被植入已移除細胞核的受精卵時，先前的處理也因此對受精卵造成永久影響。這個構想的美好之處在於，我們跳過大多實際上非常困難又費時的步驟（這些步驟需要能嫻熟操作微小細胞的高超技巧），讓複製技術變得容易好操作，並且可以同時處理大量細胞，而非像過去一樣一次只能轉植一個細胞核。


好吧，我們還是得想辦法找到代理孕母，不過那也只有在我們想做出完整動物時，才需要走完這個程序；有時候，這還真是我們想要的結果：譬如重製一頭得獎種公牛或種馬，不過絕大多數腦筋正常的人可沒想過要做複製人就是了。確實，幾乎所有擁有這類人才（科學家）與相關基礎設備的國家皆禁止製作複製人（即「生殖性複製」reproductive cloning），不過說真的，以應用目的來看，我們應該不用走到複製人這一步才稱得上對人類有用，我們需要的只是有潛力轉化成其他類型細胞的萬能細胞罷了。這種細胞通稱為「幹細胞」（stem cells），以沃丁頓的表觀遺傳地貌圖為喻，幹細胞的位置非常接近山坡頂點。我們需要萬能細胞的理由跟某些疾病的本質有關，這些疾病在已開發國家造成相當嚴重的問題。


在這顆星球比較富裕的土地上，會殺人的疾病大多都屬於慢性病；病程發展的時間很長，通常要過好一段時間才會奪人性命。拿心臟病來說吧。若某人初次心臟病發後大難不死，他們未必能再擁有跟原本一樣完全健康的心臟；因為在發病期間，心臟的部分肌肉細胞（心肌細胞cardiomyocytes）可能缺氧死亡。你或許以為這沒什麼大不了：心臟想當然耳能製造可替換的細胞不是嗎？是說，捐血之後，咱們的骨髓細胞不也能製造更多紅血球不是嗎？同樣的，除非肝臟受到極嚴重或極大程度的傷害，否則肝臟不是也會不斷再生修補？可惜心臟不一樣，心肌細胞被稱為「終末分化」（terminally differentiated）細胞，意即已經抵達沃丁頓那幅圖的坡底，卡在某條特定溝渠裡了。心臟不像骨髓或肝臟，心臟幾乎沒有尚未完全分化的庫存細胞（心肌幹細胞）＊【＊ 二○○三年發現心臟有幹細胞。】因此無法生成新的心肌細胞；故心臟病發後，隨之而來的長期問題便是身體無法製造新的心肌細胞。身體能做的只有一件事，就是以結締組織取代死掉的心肌細胞，於是心臟再也無法照以前的方式跳動了。


許多疾病都有類似情況：罹患第一型糖尿病（type 1 diabetes）的青少年喪失分泌胰島素（insulin）的細胞，罹患阿茲海默症（Alzheimer’s disease）的患者失去腦細胞，而退化性關節炎（osteoarthritis）病患在發病期間，製造軟骨的細胞竟一一消失不見……類似名單還有一大串；因此，如果能用跟自己一模一樣的新細胞取代這些細胞，那就太好了。這麼一來，我們便毋需煩惱組織排斥（器官移植的最大挑戰）、或器官捐贈不足的問題。以這種方式利用幹細胞通稱為「治療性複製」（therapeutic cloning），意即為治療疾病而創造與特定個體相同的細胞。


經過四十多年研究，我們已知這個做法在理論上是可行的。約翰．戈登及其所有追隨者的研究皆顯示，成熟細胞仍保有身體所有細胞的藍圖，端看我們能不能找到正確途徑取得這份資料。約翰．戈登從成蟾身上取得細胞核、放進蟾蜍卵，就能使這些細胞核一路返回沃丁頓地貌圖的頂點，創出新的動物體。嚴格說來，這些成熟細胞核被「重編程」（reprogrammed）了。伊恩．魏爾邁與凱思．坎貝爾所做的也差不多，只是對象換成綿羊。前述的每一項研究都有個重要的共通點：這些成熟細胞核唯有在置入未受精卵時，才會重編程。所以真正重要的是「卵」。若把成熟細胞核隨意放進其他類型的細胞內，是複製不出動物的。


為什麼不行？


這裡就需要一點細胞生物學的知識了。製作生物體的DNA密碼（基因）─也就是我們的藍圖─大多數都在細胞核內；不過還有極小部分的DNA不在核裡，而在名為「線粒體」（mitochondria）的微小胞器內（知道有這回事就好，其餘毋需擔憂）。我們剛開始在學校學到「細胞」時，幾乎都認為細胞核最有力、最重要，其餘部分─也就是「細胞質」（cytopasm）─只是一袋沒什麼功能的液體而已。但事實並非如此，其中又以卵細胞為甚，因為蟾蜍與桃莉羊都教會我們：卵細胞質才是絕對關鍵要素。卵細胞質內的某種或某些東西會主動重編程實驗人員以人工注入的成熟細胞核。這些未知因子將細胞核從沃丁頓繪製的溝渠底部一路推回地貌圖頂點。


卵細胞質何以能將成熟細胞核改造成像受精卵細胞核一樣的東西，沒有誰真的了解。我們頂多能做出以下假設：不論背後的機制為何，鐵定複雜得不可思議、難以解答。科學上真正的大哉問往往包含幾個比較小、也比較好解決的問題；因此，有好些實驗室決定先從概念較簡單、但技術上仍相當具挑戰性的題目著手。


潛力無限


回想一下沃丁頓地貌圖頂點的那顆球。以細胞學術語來說，那顆球叫「受精卵」，被稱為「全能分化性」（totipotent）細胞；也就是說，受精卵擁有發展成全身各種細胞的潛力（包括胎盤）。顧名思義，「受精卵」數目肯定有限，因此鑽研極早期發育的科學家用的是比受精卵再晚一點、赫赫有名的「胚胎幹細胞」（ES cells）。胚胎幹細胞是正常發育路徑的產物。受精卵經數次分裂後，變成一團名為「胚囊」（blastocyst）的細胞。胚囊通常不會超過一百五十個細胞，但它已算是擁有兩種不同區塊的早期胚胎：外層稱為「滋胚層」（trophectoderm），最後會發展成胎盤及其他胚外組織（extra-embryotic）；另一部分是「內細胞團」（inner cell mass, ICM）。


圖2.1為胚囊示意圖。圖片為二維平面，但實際上是三維立體構造，因此胚囊的真實形象是一顆內部黏著高爾夫球的網球。


內細胞團的細胞可在實驗室中以培養皿培養。雖維持不易、培養條件特殊且需小心操作，但若處理正確，這群細胞會以「無限次分裂且所有性狀維持不變」作為回報─這正是胚胎幹細胞本色。如其名所示，這些細胞能發展成胚胎的各種細胞、終而成為成熟動物體。胚胎幹細胞無法形成胎盤，故非全能分化性，僅稱「超多能分化性」（pluripotent），因為它幾乎能分化成為所有類型的細胞。


在探究「讓細胞保持超多能分化狀態的因素為何」這個題目時，胚胎幹細胞意義非凡。多年來，包括劍橋的阿齊姆．蘇倫尼（Azim Surani）、愛丁堡的奧斯汀．史密斯（Austin Smith）、波士頓的魯道夫．耶尼施（Rudolf Jaenisch）和京都的山中伸彌（Shinya Yamanaka）在內，諸多首屈一指的科學家紛紛投入大量時間精力，都想找出胚胎幹細胞表現（或啟動）的基因與蛋白質。他們尤其想找出讓胚胎幹細胞保持超多能分化性的特定基因。這些基因的重要性無與倫比，原因是若培養條件不對，胚胎幹細胞似乎很容易就轉成其他細胞。比方說，只要稍稍改變培養條件，原本滿滿一皿胚胎幹細胞會漸漸分化成心肌細胞，開始表演心肌細胞的拿手絕活：整齊畫一一齊跳動。又或者，若輕微改變培養液微妙的化學物質平衡，就能讓胚胎幹細胞偏離原本的心臟路線，轉而發展成大腦神經細胞。


鑽研胚胎幹細胞的科學家們找到一拖拉庫特定基因，這些基因對於保持細胞超多能分化性影響甚鉅。這群基因不見得功能一致，有些著重「自我更新」（self-renewal），也就是一個胚胎幹細胞分裂成兩個胚胎幹細胞、以此類推；其他則為「終止細胞分化」所需1。


因此，來到二十一世紀初，科學家已經找到在培養皿內讓胚胎幹細胞維持超多能分化性的方法，也大幅掌握、了解這方面的生物學基礎。他們知道如何改變培養條件，讓胚胎幹細胞分化為肝細胞、心臟細胞、神經細胞等多種細胞；但這些對我們稍早鋪陳的夢想有何助益？實驗室能利用這些資訊、創造新方法、將細胞帶回沃丁頓地貌圖的頂點嗎？我們有沒有可能經由實驗室處理，讓已經完全分化的細胞變得像胚胎幹細胞那樣、擁有無窮的潛力？雖然，科學家有充分理由相信此舉在理論上是可行的，可是從真正可執行到做出成果，眼前還有好長一段路要走；不過，對那些有志利用幹細胞治療人類疾病的科學家來說，如此前景可說相當誘人哪。


本世紀前十年才剛過一半，科學家就已經發現，約莫有二十多個基因是致使胚胎幹細胞擁有超多能分化性的重要關鍵。科學家未必清楚這些基因如何合作，而我們也有充分的理由相信，胚胎幹細胞的相關生物機制，咱們不懂的還有一大堆哩。想在成熟細胞內重建胚胎幹細胞複雜到不行的胞內條件？這項工程光想像都覺得困難，難如登天。


樂觀的勝利


有時候，無視眼前壓倒性的悲觀條件往往能成就最偉大的科學突破。這回，決定嘗試其他人皆以為不可的樂觀主義者是先前提過的山中伸彌，還有他的博士後研究夥伴高橋一俊（Kazutoshi Takahashi）。


在幹細胞與超多能分化領域中，山中教授是數一數二年輕的傑出人物。他生於大阪（時為一九六○年代初期），在日本與美國的高等研究單位都擁有成功的學術地位。他原先是整形外科醫師，這個領域的專家常被其他外科醫師取笑是「榔頭銼刀旅」的人。話雖不公平，但整形外科和細緻的分子生物學與幹細胞科學相差十萬八千里，這也是不爭的事實。


也許，跟其他同在幹細胞領域努力的研究人員比起來，山中教授更渴望找到能在實驗室利用已分化細胞製作超多能分化型細胞的方法。他先從胚胎幹細胞最重要的二十四個基因著手。這些基因全稱為「超多能分化基因」（pluripotency genes），如果要讓胚胎幹細胞維持在超多能分化狀態，就必須「打開」這些基因；若透過實驗室技術「關掉」這些基因，胚胎幹細胞就會開始分化。就像那些在培養皿中跳動的心臟細胞，它們永遠都不會再變回胚胎幹細胞。這確實是哺乳動物在發育過程中會發生的部分自然現象：當細胞開始分化、變成特化細胞，細胞會把這些超多能分化基因關掉。


山中伸彌決定做個實驗：如果把這些基因體組合起來、同時作用，是否能讓已分化的細胞回歸到較原始的發育狀態？這實驗的成功率看起來不太高，而且萬一結果做出來是否定的─也就是沒有任何細胞「回歸原始」─他又怎會知道到底是細胞當真不可能回歸、或只是他沒找到正確實驗條件？對於像山中這樣已建立相當名聲的科學家而言，此舉頗為冒險；但是對於相較之下更為年輕的研究人員─如高橋一俊─來說，賭注更大，這一切乃「科學事業階梯法則」（scientific career ladder）使然。


當年，威靈頓公爵（Duke of Wellington）情書曝光、恐危及個人名譽，他的著名回應是：「公開，並受懲罰。」這句箴言幾乎同樣適用於科學家，但嚴格來說，仍有一點不一樣。我們的情況是：「發表，或受懲罰。」你若不發表論文，你就拿不到研究經費、也無法在大學取得教職；如果你努力多年所寫出的論文最後只落得「試了又試、試了又試，最後還是行不通」的結論，應該也不太可能被一等一的期刊採用。所以，參與一個相對來說幾乎不太可能取得正面結果的研究計畫，對「個人信念」是很大的挑戰；是以我們尤其得佩服高橋一俊的勇氣。


山中和高橋選定二十四個基因，並決定用一種叫「小鼠胚胎纖維母細胞」（mouse embryonic fibroblasts, MEFs）的細胞做試驗。纖維母細胞是結締組織的主要構成細胞，包括皮膚在內等各種器官幾乎都有它的存在。這種細胞非常好萃取，也很容易培養，因此是相當理想的實驗用細胞。由於山中與高橋使用取自胚胎的小鼠胚胎纖維母細胞，因此他們希望在正確條件下，這些細胞依然保有些許反轉能力，能變回極早期胚胎細胞。


還記得約翰．戈登當年如何利用帶有不同遺傳密碼標記的供體、受體細胞核，分辨哪個細胞核長成為新個體？山中的做法也差不多。他使用的小鼠細胞另外加了一個基因：「新黴素抗性基因」（neoR），功能完全如字面所示。新黴素是一種抗生素，在正常情況下會殺死哺乳動物細胞；若利用基因工程讓細胞表現 neoR 基因，這些細胞就會存活下來。山中教授在開發實驗所需的小鼠細胞時，利用特別方式插入 neoR 基因。也就是說，唯有在該細胞變成超多能分化型細胞、表現得像胚胎幹細胞時，neoR 基因才會啟動。所以，若實驗成功─意即他能透過實驗處置將纖維母細胞推回至未分化的胚胎幹細胞狀態─即使他在培養皿加入致死劑量的抗生素，這些細胞仍會繼續生長；若實驗失敗，所有細胞都會死亡。


山中教授和高橋博士將他們想測試的二十四個基因插進「載體」（vectors）。「載體」是一種經特殊設計的分子，作用像「特洛伊木馬」，帶著高濃度的「外來DNA」進入纖維母細胞。一進入細胞，載體上的基因就會啟動、開始製造對應的特殊蛋白質。透過化學或電擊處理，實驗人員可同時操作大量細胞、導入載體（山中不採用繁瑣的微注射技術，根本無此必要）。山中伸彌將二十四個基因一次全部用上，結果真有些細胞熬過新黴素處理、存活下來。雖然只有小小一部分，卻是相當令人振奮的結果：這代表這些細胞確實啟動 neoR 基因，意味它們能表現類似胚胎幹細胞的行為。但是，假如他個別使用這些基因，則沒有細胞存活。於是，他們將僅含兩、三個基因的配對組合一一放進細胞，利用實驗結果篩出形成「具新黴素抗性的超多能分化型細胞」最重要的十個基因。他們再將這十個基因搭配組合，最後終於抓到最小數目組合─只要這幾個基因同時運作，就能將胚胎纖維母細胞成功轉成「類胚胎幹細胞」（ES-like）。


最後他們得到的神奇數字是「四」。當纖維母細胞植入帶有 Oct4、Sox2、Klf4 與 c-Myc 這四個基因的載體，奇妙情況發生了：新黴素殺不死這群細胞。細胞的 neoR 基因啟動，細胞本身亦開始轉為類胚胎幹細胞；不僅如此，纖維母細胞亦逐漸改變型態，長得愈來愈像胚胎幹細胞。研究人員利用多種實驗系統，成功將這些重編程過的細胞轉為組成哺乳動物器官的三大類組織，也就是外胚層（ectoderm）、中胚層（mesoderm）、內胚層（endoderm）；正常的胚胎幹細胞辦得到這項工作，但纖維母細胞永遠不可能。山中伸彌表明他不需要從胚胎細胞開始作業，即可用成鼠纖維母細胞重複整個過程。實驗顯示，山中的方法不僅毋需仰賴胚胎細胞的某種特性，還能應用於來自成熟生物體、已完全分化的細胞。


山中將他創造的這群細胞命名為「誘導型超多能分化幹細胞」（induced pluripotent stem cells），即「iPS 細胞」；現在在生物學界，iPS 可是家喻戶曉的名字。要是在五年前，誰也不會料到會有這個名詞存在，對比於此刻的無人不知、無人不曉，更顯示 iPS 在學界確實是相當重要的突破。


但這實在很難想像：哺乳動物細胞帶有近兩萬個基因，卻只要四個基因就能將完全分化的細胞變成具超多能分化力的細胞。只憑這四個基因，山中教授就能推動沃丁頓溝渠內的那顆球，一路從底部推回頂點。


山中伸彌和高橋一俊將他們的發現發表在《細胞》（Cell）─全球最聲望卓著的生物學期刊，此舉並不意外2；但微微教人意外的是學界的反應。在二○○六年，每個人都知道這是大事─前提是這項發現必須是正確的。一拖拉庫科學家並不真心相信這個結果。倒不是說他們認為山中教授與高橋博士可能騙人或作假，這個念頭大夥兒連一秒鐘也沒想過，只是他們覺得這兩位教授可能有哪裡搞錯了。因為，說實話：這事怎麼可能這麼簡單？這就好比一群人在找聖杯，結果才搜到第二個地方、就在冰箱深處那包豌豆底下找到了。


眼下最明顯的做法自然是重複山中的實驗，看看會不會得到相同的結果；但實際跟進的實驗室並不多。看在非從事科學研究的人眼裡，這情況似乎有點怪。山中伸彌與高橋一俊花了兩年時間做實驗，實驗曠日費時、每個階段都需要精密細心地控制操作。每個實驗室都有既定的研究計畫，也都需要投入大量心力，自然不太想分散力量；再者，若實驗室頭頭突然決定放下已協議進行的研究計畫、轉而去做完全不相干的試驗，那麼那些挹注資金、委託研究人員完成特定實驗的組織可能會一臉狐疑、不敢置信吧。萬一最終結果只得到一堆無用數據，鐵定造成更大傷害。以成本效益來說，大概只有資金極充足、設備極佳、極度自信的實驗室大頭才會想「浪費時間」重複別人的實驗吧。


麻州劍橋「懷海德研究所」（Whitehead Institute）的魯道夫．耶尼施是「研發基因改造動物」領域的權威。他出身德國，近三十年幾乎都在美國做研究。耶尼施頂著一頭捲捲灰髮、蓄著兩撇令人印象深刻的八字鬍，在研討會場每每一眼就能認出來。由他來冒險分神、在他的實驗室研究山中伸彌是否當真達成看似不可能的成就，或許並不令人意外。畢竟，魯道夫．耶尼施曾經說過（有紀錄為證）：「這些年來，我完成許多高風險的研究計畫，而我始終相信，假如你有很棒很精采的想法，你就必須鎮日與失敗的機率為伍，繼續實驗下去。」


二○○七年四月，在科羅拉多州的一場研討會上，耶尼施教授發表論文報告，宣布他已檢驗過山中教授的實驗。實驗成功，山中是對的。我們確實只需要將某四個基因導入已分化細胞，就能做出 iPS 細胞。聽眾的反應相當戲劇化，當時的氣氛就好像老電影裡、「陪審團宣讀判決、現場記者全部衝出去打電話給報社編輯」的場景。


魯道夫．耶尼施落落大方，他坦承當初之所以進行這項實驗，是因為他知道山中不可能是對的。

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